Sakura Kinomoto est une fillette de CM1 menant une vie tout à fait normale. Mais un jour, elle est attirée par un bruit dans la bibliothèque de son père. En cherchant l'origine du son, elle trouve un mystérieux livre : Le Livre de Clow, qu'elle ouvre par accident. Elle laisse alors s'échapper accidentellement presque toutes les Carte de Clow Read qui s'y trouvaient, et ne réussit à n'en garder qu'une : la carte du vent. Par sa capacité à ouvrir le sceau du livre, Sakura découvre qu'elle possède des pouvoirs spéciaux et qu'il est de sa responsabilité de récupérer les cartes dispersées. Elle devient donc la « Chasseuse de cartes ».

Sa tâche consiste à retrouver chaque carte, à battre sa personnification, à la capturer et à la marquer de son nom afin de pouvoir la soumettre. Elle est secondée par Kerobero (ou Kero), le gardien du sceau sacré qui devait protéger les cartes, mais qui s'était endormi lorsque Sakura a ouvert le livre de Clow. Kero, à l'aspect de peluche dans la majeure partie de la série (c'est sa forme « empruntée », mais après que Sakura ait capturé toutes les cartes, il acquiert la capacité de se changer à volonté en un tigre ailé), guide Sakura et lui apprend dans le premier épisode comment se servir de la clé du sceau sacré qui lui permet de se battre et de capturer les cartes de Clow.

Les six premiers volumes du manga, ainsi que les deux premières saison de la série animée sont focalisées sur la recherche et la capture des cartes perdues par Sakura. Kerobero devient son guide et mentor au cours de cette quête, tandis que sa meilleure amie Tomoyo Daidoji (Tiffany en version fr) qui est aussi une cousine éloignée dessine tous ses costumes de chasseuse de cartes et filme ses aventures. Sakura est en compétition pour la capture des cartes avec Shaolan Li (Lionel en version fr) le descendant du créateur des Cartes de Clow, Clow Reed.

La dernière moitié du cycle des cartes de Clow se termine avec le jugement final, dans lequel Yue juge si celui ou celle choisi par Kerobero est digne de devenir le nouveau maître des cartes.

Les six derniers volumes du manga et la troisième saison de la série animée introduisent plusieurs nouveaux personnages, dont l'énigmatique Eriol Hiiragizawa. Sakura devenue la nouvelle maîtresse des cartes de Clow doit les transformer avec sa propre magie en cartes de Sakura. En même temps, d'étranges événements se produisent à Tomoeda, ce qui inquiète et rajoute de la pression à Sakura. Entre-temps, Shaolan est tombé amoureux de Sakura et tente de lui avouer ses sentiments.